Antabusem proti rakovině – průlomový mechanismus objasnil tým vedený vědci z Olomouce

Ilustrační foto: Archiv Žurnálu UP
Thursday 7 December 2017, 7:10 – Text: Peter Vanek

Mezinárodní výzkumný tým vedený výzkumníky z Ústavu molekulární a translační medicíny (ÚMTM) Lékařské fakulty UP publikoval v jednom z nejprestižnějších vědeckých časopisů Nature práci zaměřenou na lék používaný při léčbě alkoholové závislosti - disulfiram, Antabus - a jeho budoucí využití při léčbě rakoviny.

Vývoj nových protinádorových léčiv je extrémně finančně i časově náročný. Slibnou alternativou je tedy využití již existujících a schválených léků na nová onemocnění – tzv. „drug repurposing“ nebo „drug repositioning“ (DR). Hledání nových uplatnění pro stará léčiva je zvláště atraktivní pro akademický translační výzkum s ohledem na podstatně menší náklady na jejich uvedení do fáze klinického hodnocení. Aktivní program na DR tak probíhá na mnoha špičkových akademických pracovištích, ale i v některých farmaceutických firmách.

Tým výzkumníků z ÚMTM vedený profesorem Jiřím Bártkem a dalšími kolegy z Dánska, Švédska, Švýcarska, USA a Kanady zkombinoval laboratorní, preklinický a epidemiologický výzkum a zjistil, že disulfiram, levný lék po mnoho dekád prodávaný pod komerčním názvem Antabus a užívaný k léčbě alkoholové závislosti, má mimořádné protinádorové účinky.

Práce vychází z epidemiologické studie provedené na dánských pacientech-alkoholicích, u nichž bylo zjištěno maligní onemocnění. Ukázalo se, že pacienti, kteří i po nádorové diagnóze nadále užívali disulfiram, měli výrazně menší riziko úmrtí než pacienti, kteří s užíváním přestali. Tato data, poukazující na možný protinádorový efekt disulfiramu, motivovala další molekulárně biologický výzkum zaměřený na působení léčiva na nádorové buňky. Bylo zjištěno, že disulfiram je v lidském těle za přispění mědi metabolizován na jinou látku, která se akumuluje v nádorových buňkách a v nich se váže na NPL4 protein. Tím způsobuje jeho imobilizaci a ztrátu funkčnosti.

Funkční bílkovina NPL4 je nezbytnou součástí důležité molekulární dráhy (tzv. p97 dráha), která pomáhá buňkám vyrovnávat se se stresem způsobovaným akumulací poškozených proteinů v endoplasmatickém retikulu. Právě nádorové buňky jsou běžně vystavené obrovské nadprodukci defektních proteinů. Plně funkční p97/NPL4 dráha je tak značně důležitá pro jejich další přežití a je považována za atraktivní cíl budoucí léčby. Disulfiramem, respektive jeho aktivním metabolitem, indukovaný defekt v p97 dráze je průlomovým zjištěním, které se znalostí molekulárního cíle umožňuje budoucí personalizaci léčby disulfiramem a jeho indikaci nemocným s nejvyšší pravděpodobností terapeutické odpovědi.

V tomto směru vědci z ÚMTM a Fakultní nemocnice Olomouc pokračují v dalším bádání a účinky disulfiramu v kombinaci s mědí ověřují v klinické studii, která je otevřena pro naše pacientky s metastatickým karcinomem prsu.  

Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4

Autoři: Zdeněk Škrott, Martin Mistrík, Klaus Kaae Andersen, Søren Friis, Dusana Majera, Jan Gurský, Tomáš Oždian, Jiřina Bártková, Zsofia Turi, Pavel Moudrý, Marianne Kraus, Martina Michalová, Jana Václavková, Petr Džubák, Ivo Vrobel, Pavla Poučková, Jindřich Sedláček, Andrea Miklovičová, Anne Kutt, Jing Li, Jana Mattová, Christoph Driessen, Q. Ping Dou, Jørgen Olsen, Marián Hajdúch, Boris Cvek, Raymond J. Deshaies & Jiří Bártek

Back

Privacy settings

We use cookies and any other network identifiers on our website that may contain personal data (e.g. about how you browse our website). We and some of the service providers we use have access to or store this data on your device. This data helps us to operate and improve our services. For some purposes, your consent is required to process data collected in this way. You can change or revoke your consent at any time (see the link at the bottom the page).

(Essential cookies enable basic functions and are necessary for the website to function properly.)
(Statistics cookies collect information anonymously. This information helps us to understand how our visitors use our website.)
(They are designed for promotional purposes, measuring the success of promotional campaigns, etc.)