Průlomové informace využitelné v cílené léčbě nádorových onemocnění přinesl nový výzkum vědců Ústavu molekulární a translační medicíny LF (ÚMTM) ve spolupráci s Danish Cancer Society v Kodani. Výsledky přispívají k důkladnějšímu pochopení mechanismu replikace DNA čili zdvojení genomu v průběhu dělení buněk. Naznačují rovněž zcela nový koncept v léčebné strategii u nádorových nemocí. Význam získaných poznatků dokládá zveřejnění studie v prestižním mezinárodním časopise Nature.
Zdvojení buněčného genomu, při němž z jedné mateřské molekuly DNA vznikají dvě stejné dceřiné molekuly, představuje zásadní podmínku pro úspěšné dělení buněk a přežití organismu. Tato buněčná „kopírka“ však nepracuje bez chyb, kvůli nimž vznikají mutace. Opravy těchto chyb jsou velmi důležité pro zachování integrity genomu a zajištění jeho správné replikace do dalšího pokolení. Špatně opravené nebo neopravené chyby při kopírovaní DNA mohou vest k mutacím, které zvyšuji pravděpodobnost přeměny normálních buněk na nádorové a u nádoru pak zvyšují agresivitu a připadnou rezistenci vůči léčbě i schopnost metastazovat.
Replikace DNA pod kontrolou
„Proces replikace DNA musí být proto velmi pečlivě kontrolován, a to včetně její rychlosti, která se pohybuje zhruba kolem tisíce písmen genetického kódu, neboli bází, za minutu. Dosud se protinádorový výzkum zaměřoval především na možnosti zpomalení replikace a z toho plynoucí důsledky v podobě nedokončení kopírovacího procesu v daném časovém limitu, což může vést ke smrti buňky, nebo k dalšímu prohloubení genomové nestability,“ objasnil vedoucí výzkumného týmu Jiří Bártek, vůdčí osobnost týmu ÚMTM a Danish Cancer Society v Kodani.
Právě využití poznatků o poruchách replikace DNA využívají vědci při zkoumání možností cíleného navození „buněčné smrti“ u nádorových buněk. V právě zveřejněné studii se zaměřili na lék olaparib, známý po komerčním názvem Lynparza, nedávno registrovaný na léčbu rakoviny vaječníků a prsu. „U tohoto léku se dosud předpokládalo, že způsobuje zpomalování až zastavení replikace, nicméně tato teorie zatím nebyla podložena konkrétními experimenty,“ uvedl Pavel Moudrý z ÚMTM, první autor publikace v Nature.
Nepřiměřená rychlost nádorovým buňkám škodí
Vědeckému týmu Jiřího Bártka se však podařilo prokázat překvapivé zjištění. Lék olaparib nejenže replikaci nezpomaluje, ale naopak přispívá ke značnému zrychlení tohoto procesu. „Ukázali jsme, že v nádorových buňkách vede nadlimitní rychlost replikace k natolik závažným chybám, že buňky následně umírají,“ vysvětlil Jiří Bártek. „Jako důležitá ´brzda´ replikační rychlosti se ukázal enzym PARP, který je právě molekulárním cílem léku olaparib,“ doplnil.
Nakonec tedy k chybám, a to dokonce ještě závažnějším, dochází v důsledku nejen příliš pomalé, ale také zvýšené rychlosti kopírování DNA. Umělé navození zrychlené replikace je tak zcela novou koncepcí v léčebné strategii nádorových nemocí. „Nabízí se jistá analogie s automobilovou dopravou: jak příliš pomalá jízda, tak i příliš vysoká rychlost mohou způsobit problémy. A jelikož nádorové buňky mají zpravidla ta svá pomyslná auta ve velmi špatném technickém stavu, vysoká rychlost jízdy je pro ně smrtelná.“ objasnil Jiří Bártek.
Naděje pro dokonalejší cílenou terapii
Získané poznatky tak jednak nastínily nový koncept v boji proti rakovině, jednak umožnily lépe pochopit roli zmíněného enzymu PARP coby strážce rychlosti replikace. „Enzym PARP je molekulárním cílem nyní již celé skupiny slibných látek zvaných PARP inhibitory, včetně již zmíněného olaparibu. Tyto látky se používají k léčbě nádorů nesoucích mutaci genu BRCA1 nebo BRCA2, ať už v důsledku zděděné mutace nebo mutace vzniklé v nádoru samotném. Olaparib je nyní registrovaný pro léčbu karcinomu prsu a ovaria s mutací zmíněných genů a věříme, že tato účinná léčba bude brzy dostupná většímu počtu pacientek v České republice. Nový mechanismus účinku PARP inhibitorů pak nabízí v budoucnosti lepší cílení léčby i vývoj efektivnějších kombinací s jinými léčivy, které by se v protinádorovém účinku potencovaly,“ zdůraznil ředitel ÚMTM Marián Hajdúch.
Studie, na níž se podílelo šest výzkumníků, z nichž dva klíčoví jsou Češi (první a korespondující autor), ukazuje na rostoucí kvalitu vědeckých výstupů, která je srovnatelná s předními světovými pracovišti ve výzkumu rakoviny.