Antabusem proti rakovině – průlomový mechanismus objasnil tým vedený vědci z Olomouce

Mezinárodní výzkumný tým vedený výzkumníky z Ústavu molekulární a translační medicíny (ÚMTM) Lékařské fakulty UP publikoval v jednom z nejprestižnějších vědeckých časopisů Nature práci zaměřenou na lék používaný při léčbě alkoholové závislosti - disulfiram, Antabus - a jeho budoucí využití při léčbě rakoviny.

Vývoj nových protinádorových léčiv je extrémně finančně i časově náročný. Slibnou alternativou je tedy využití již existujících a schválených léků na nová onemocnění – tzv. „drug repurposing“ nebo „drug repositioning“ (DR). Hledání nových uplatnění pro stará léčiva je zvláště atraktivní pro akademický translační výzkum s ohledem na podstatně menší náklady na jejich uvedení do fáze klinického hodnocení. Aktivní program na DR tak probíhá na mnoha špičkových akademických pracovištích, ale i v některých farmaceutických firmách.

Tým výzkumníků z ÚMTM vedený profesorem Jiřím Bártkem a dalšími kolegy z Dánska, Švédska, Švýcarska, USA a Kanady zkombinoval laboratorní, preklinický a epidemiologický výzkum a zjistil, že disulfiram, levný lék po mnoho dekád prodávaný pod komerčním názvem Antabus a užívaný k léčbě alkoholové závislosti, má mimořádné protinádorové účinky.

Práce vychází z epidemiologické studie provedené na dánských pacientech-alkoholicích, u nichž bylo zjištěno maligní onemocnění. Ukázalo se, že pacienti, kteří i po nádorové diagnóze nadále užívali disulfiram, měli výrazně menší riziko úmrtí než pacienti, kteří s užíváním přestali. Tato data, poukazující na možný protinádorový efekt disulfiramu, motivovala další molekulárně biologický výzkum zaměřený na působení léčiva na nádorové buňky. Bylo zjištěno, že disulfiram je v lidském těle za přispění mědi metabolizován na jinou látku, která se akumuluje v nádorových buňkách a v nich se váže na NPL4 protein. Tím způsobuje jeho imobilizaci a ztrátu funkčnosti.

Funkční bílkovina NPL4 je nezbytnou součástí důležité molekulární dráhy (tzv. p97 dráha), která pomáhá buňkám vyrovnávat se se stresem způsobovaným akumulací poškozených proteinů v endoplasmatickém retikulu. Právě nádorové buňky jsou běžně vystavené obrovské nadprodukci defektních proteinů. Plně funkční p97/NPL4 dráha je tak značně důležitá pro jejich další přežití a je považována za atraktivní cíl budoucí léčby. Disulfiramem, respektive jeho aktivním metabolitem, indukovaný defekt v p97 dráze je průlomovým zjištěním, které se znalostí molekulárního cíle umožňuje budoucí personalizaci léčby disulfiramem a jeho indikaci nemocným s nejvyšší pravděpodobností terapeutické odpovědi.

V tomto směru vědci z ÚMTM a Fakultní nemocnice Olomouc pokračují v dalším bádání a účinky disulfiramu v kombinaci s mědí ověřují v klinické studii, která je otevřena pro naše pacientky s metastatickým karcinomem prsu.